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老挝赌场报道百舸争流,多发性骨髓瘤CAR-T治疗独领风骚_老挝赌场官网资讯【澳博18AoBo.com】

毋庸置疑,靶向BCMA的CAR-T精准细胞治疗的出现,对多发性骨髓瘤临床治疗甚至整个肿瘤治疗都发生了快速、深远的影响。和CD19 CAR-T 一道,肿瘤的临床治疗前沿,正式进入了“精准,免疫,活的药物”的阶段,CAR-T技术的革新和发现几乎每周都会有重大的进展,这是传统药物所无法企及。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤,可导致骨髓衰竭、骨质破坏、高钙血症、肾衰竭、贫血、感染和神经系统等症状。多发性骨髓瘤的发病率为2-6/十万,占一切癌症病例的 1.8%,占血液系统恶性肿瘤的 15%,位居血液系统恶性肿瘤的第二位。多发性骨髓瘤多发于老年人,当前仍无法治愈。随着人口的不断老龄化、以及该肿瘤的可复发性,多发性骨髓瘤是现在以及未来一个未被满足的临床需求

依据《2017年老挝赌场多发性骨髓瘤诊治指南》,多发性骨髓瘤的治疗方法包括药物治疗、放射疗法和造血干细胞移植等。化学治疗药物主要包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂,例如硼替佐米、来那度胺、艾沙佐米和地塞米松等。

随着对肿瘤生物学的了解越来越深入,以及新药研发的加大投入,新的治疗方案得到了快速的开展。2017年ASCO 南京传奇的LCAR-B38M CAR-T和美国蓝鸟老挝赌场的BB2121披露的令人振奋的临床数据,使得BMCA快速成为一个治疗多发性骨髓瘤的热门靶点。当前,以BCMA为靶点的治疗方法包括:单克隆抗体(mAbs)、双特异抗体(BsAbs)、抗体药物偶联物(ADCs)以及CAR-T等。而这些治疗方案中,CAR-T的反应率和疗效继续时间都大幅领先于其余几类药品形态。

抗体-药物耦联物(antibody-drug conjugate,ADC)由重组单克隆抗体(mAb)通过合成接头共价结合细胞毒性化学物质组成,不仅具有高度细胞毒性的小分子药物的抗肿瘤效力,也结合了mAb的高选择性、稳定性和有利的药代动力学特征。当前,有三个BCMA-ADC药物处于临床期:GSK2857916(GSK)、AMG224(Amgen)和MEDI2228(Medimmune)。其中,葛兰素史克(GSK)的GSK2857916是当前进展较快的一个ADC药物,当前处于临床2期(表1)。GSK2857916(J6M0-mc-MMAF )是一种Fc段经加工后的人源化抗BCMA单克隆IgG1抗体和MMAF(一种微管合成抑制剂,细胞毒药物)的耦联物,其与浆细胞结合后可被内吞到细胞内,随后抗体与MMAF之间的耦合被胞内的溶酶体降解,释放出MMAF,直接诱导浆细胞凋亡。此外,GSK2857916还具有ADCC和ADCP 作用。在2017年的美国血液病学会(ASH)上,GSK的 DREAMM-1的临床实验数据报道在使用GSK2857916单药治疗的R/R MM 病人中取得了60%的反应率,35例病人中,中位无进展生存期(PFS)为7.9个月。然而,这个药也具有肯定的副作用,包括角膜问题(63%)和血小板减少症(57%)等。

表1. 靶向BCMA的ADC和CAR-T药物

药物 疗法 老挝赌场 Phase
GSK2857916 ADC GSK Phase 2
AMG224 ADC Amgen Phase 1
MEDI2228 ADC Medimmune Phase 1
bb2121 CAR-T Bluebird, Celgene Phase 1
U.Penn. anti-BCMA CAR CAR-T U.Penn. Phase 1
LCAR-B38M CAR-T Nanjing Legend Bio Phase 1

CAR-T疗法是指通过基因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域和T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞中,使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而激活,通过释放穿孔素和颗粒酶素等直接杀伤肿瘤细胞,同时还通过释放细胞因子招募免疫细胞细胞杀伤肿瘤细胞,从而到达治疗肿瘤的目的。在2017年美国血液病学会(ASH)年会上,南京传奇生物(Nanjing Legend Bio)在2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上颁布了LCAR-B38M 的临床结果。在这项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床实验中,该疗法的客观缓解率到达了100%。在最早接收治疗的19名患者里,14名到达了严厉的完全缓解(sCR),剩下5名出现部分缓解。值得一提的是,该实验中5名经治超越1年的患者依旧处于sCR期。由此可见,南京传奇生物和Bluebird&Celgene针对BCMA为靶点开拓的CAR-T疗法,对于治疗多发性骨髓瘤具有比现有疗法都更好的疗效,将是治疗多发性骨髓瘤市场一个重要的新疗法(表2)。

表2. 靶向BCMA的多发性骨髓瘤创新药物最近临床最佳疗效比较

LCAR-B38Ma bb2121b GSK2857916c AMG420d
靶点 BCMA BCMA BCMA BCMA
类型 CAR-T CAR-T ADC BiTE
入组(例) 35 22 35 50
剂量 <1.5百万/kg >150百万 <5mg/kg 进行中
反应率 100% 95.5% 60% 进行中
CR/sCR (1) 74% 50% 8.6% 进行中
VGPR (2) 21% 36.4% 42.9% 进行中
PR (3) 5% 8.6% 进行中
mOS (4) 15月 11.8月 7.9月 进行中
主要副反应 CRS: 71% CRS: 63% 角膜问题63%; 进行中
神经毒性:0% 神经毒性:33% 血小板减少症(57%)

(1)CR/sCR: 完全缓解/严厉的完全缓解;(2)VGPR, 非常好的部分缓解;(3)PR,部分缓解;(4)mOS: 中位生存期.
a: 2017ASCO 等;
b: 2018 ASCO
c: 2017 ASH
d: www.amgenpipeline.com

CAR-T药物是有别于包括抗体药物、ADC、重组蛋白等在内的传统生物药物,具有“活的药物”的特性,其治疗深度和继续性是上述传统生物药物不具备的。ADC代替性药物的缓解率是60%,未来可能需要联合其余疗法进行治疗;而CAR-T代替性药物bb2121和LCAR-B38M的缓解率分别是94%和100%。 抗体介导的抗肿瘤药物只能杀死细胞表面抗原高表示的肿瘤细胞,而CAR-T能够有效杀死细胞表面抗原表示量较低的肿瘤细胞,反应深度更深。此外,CAR-T是活的药物,在对病人治疗进程中会在体内大批扩增,相对传统的生物药物,CAR-T具有起效快速、缓解率高和缓解时间长等优势。

ADC药物由于其化学毒性,在临床应用上具有剂量的限制,且兼具传统大分子药物的耐药性缺陷,可能会影响其长期疗效。ADC药物GSK2857916具有肯定的副作用,例如角膜问题(63%)和血小板减少症(57%)等。而CAR-T药物,由于其“活的药物”属性,在体内可依据肿瘤负荷进行体内的扩增,而CAR-T备受关切的细胞因子风暴和神经毒性等副反应,随着托珠单抗,TNF-α拮抗剂以及IL1拮抗剂的临床应用,可得到很好的操纵。 靶向CD19的CAR-T的两个药物在2017年得到了批准上市,而靶向CD19的ADC药物当前还处于临床期。 与CD19类似,BCMA也在B细胞和肿瘤细胞表示,但BCMA CAR-T的复发率比CD19 CAR-T显著低,且毒性也显著弱,LCAR- B38M具有可控的细胞因子风暴和神经毒性。

综上所述,BCMA是一个潜力很大的治疗靶点,针对BCMA的多种新疗法都显示了治疗多发性骨髓瘤的希望。与抗体偶联药物(ADC)相对,CAR-T由于其“活的药物”属性,对肿瘤细胞具有更特异和更强的靶向性和杀伤力。BCMA作为一个安全性很高的靶点,针对BCMA开拓的CAR-T药物具有较好的安全性、优越的有效性以及良好的市场前景。未来联合用药也是非常值得探究的。百舸争流,多发性骨髓瘤临床研究千帆竞发,CAR-T治疗独领风骚,我们等候为深圳皇城国际怎么样的多发性骨髓瘤患者带来福音

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